Мочевая кислота*Энциклопедия Брокгауза Ф.А. и Ефрона И.А. (1890 - 1916гг.) Статьи для написания рефератов, курсовых работ, научные статьи, биографии (118447 статей и 6000 рисунков).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Мочевая кислота* (хим. acide urique, uric aci d, Harnsä ure), С 5 Н 4N4 О 3 , открыта в 1776 г. Шееле в мочевых камнях и названа им каменной кисл. — acide lithique; затем Шееле нашел Мочевая кислота* кислоту в моче. Название Мочевая кислота* кислоты дано Фуркруа; элементарный состав ее установлен Либихом. Находится Мочевая кислота* кислота в моче человека (в сутки около 0,5 г), собаки, быка и т. д., но вообще млекопитающие выделяют сравнительно небольшие количества Мочевая кислота* кислоты; больше выделяют птицы (в гуано), змеи (их экскременты представляют почти чистую аммиачную соль Мочевая кислота* кислоты) и низшие животные, как то: бабочки, пауки, гусеницы, брюхоногие моллюски и т. д.; в заметных количествах Мочевая кислота* кислота появляется в крови человека при подагре. Кроме мочи и крови Мочевая кислота* кислоту находили в селезенке (Шерер, Горуп Безанец), мышцах (Либих) и мозге (Мюллер). Реакции синтетического образования Мочевая кислота* кислоты открыты в сравнительно недавнее время. Горбачевскому первому (в 1882 г.) удалось получить Мочевая кислота* кис. при нагревании до 200—230°С малых количеств гликоколя (см.) с мочевиной (10 ч.; см.): NH2.CH2.СО 2 Н + 3CO(NH 2)2 = C5H4N4O3 + 3NH3 + 2H2O; реакция на самом деле протекает в высшей степени сложно, и потому выходы Мочевая кислота* кислоты ничтожны, но синтез интересен потому, что Мочевая кислота* кислота способна обратно (при нагревании с йодистым водородом, Штрекер; см. ниже) распадаться на гликоколь и мочевину и потому, что гликоколь входит, как составная часть, во многие продукты, вырабатываемые животным организмом, где может быть и имеет место описанная реакция. Горбачевским же получена еще Мочевая кислота* кислота при нагревании хлоруксусной Cl.CH2 COOH и трихлоромолочной кислот — СCl 3 .СН(ОН).СООН или лучше амида трихлоромолочной кис. — CCl 3.CH(OH).CO.NH2 с мочевиной, что довольно хорошо объясняется формулой (Медикуса-Пономарева) строения Мочевая кислота* кислоты: Но и эти реакции, а равно и взаимодействие мочевины с цианоуксусной кислотой (Форманек): CN.CH2.COOH + 3CO(NH2)2 = C5H4N4O3 + CNH + 2NH3 + 2H2O протекают слишком сложно (выходы Мочевая кислота* кислоты незначительны), и потому их нельзя считать настоящими синтетическими реакциями для Мочевая кислота* кислоты; получается же она довольно гладко при взаимодействии мочевины с изодиалуровой [ Изодиалуровая кислота является конечным продуктом следующих реакций: при действии мочевины на ацетоуксусный эфир получают β-урамидо-кротоновый эфир : H2N.CO.NH2 + CO(CH3).CH2.COOC2H5 = H2O + H2 N.CO.NH—С(СН 3):СН.COOC 2H5 который при омылении дает спирт и ангидрид β-урамидокротоновой кислоты, называемый метилурацилом: H2N.CO.NH.(CH3):CH.COOC2H5+H2O=H2N.CO.NH.C(CH3):CH.COOH+C2H5(OH) и . Метилурацил при окислении дымящейся азотной кислотой образует нитроурацилкарбоновую кислоту: которая при кипячении с водою ее калиевой соли, теряя элементы СО 2, переходит в нитроурацил (K соль): Нитроурацил при восстановлении оловом и соляной кислотою превращается частью в амидоурацил: а частью в изобарбитуровую кислоту: Наконец, изобарбитуровая кислот при действии брома на ее водный раствор образует изодиалуровую кислоту: Изодиалуровая кислота кристаллизуется с 2Н 2 О и теряет 1Н 2 О при 100°С, а вторую Н 2 О при 140°С. Легко растворима в воде, ацетоне (отличие от диалуровой кислоты), труднее в спирте, почти не растворима в эфире (Беренд и Роозен).] кислотой (Беренд и Роозен): C 4H4 N2O4 + CON2H4 = C5H4N4O3 + 2Н 2 O и при отнятии элементов воды от псевдомочевой кислоты (Э. Фишер и Л. Ах): C 5H6N4O4 — H2 O = С 5 Н 4N4O3. При первой реакции смесь равных частей мочевины и высушенной при 100°C (для удаления кристаллизационной водой) изодиалуровой кислоты нагревают около 5 минут на водяной бане с шестерным количеством концентрированной серной кислоты; продукт реакции вливают в холодную воду, и выпавшую Мочевая кислота* кислоту, представляющую красный порошок, очищают, обычным образом (см. ниже), переведением через кислую калиевую соль; выход — 20 — 32% теоретического [Считая на исходные вещества, т. е . на ацетоуксусный эфир и мочевину, он едва ли более 5% теоретического.]. При второй — вносят 3 г псевдомочевой кислоты в 300 г расплавленной щавелевой кислоты и нагревают на голом огне до тех пор, пока температура жидкости не подымится до + 185°С, на что потребно не более 10 минут; большая часть щавелевой кислоты при этом улетучивается; слабо окрашенный продукт реакции, по охлаждении, промывают спиртом и эфиром и очищают, переводя через натриевую соль, которую обесцвечивают окислением несколькими каплями марганцево-калиевой соли и кипячением с животным углем; выход около 65% теории. Добывается Мочевая кислота* кислота только из мочевых камней, змеиных экскрементов и гуано. Мочевые камни кипятят со слабой соляной кислотой, осадок промывают, растворяют в едком кали, раствор отцеживают и снова осаждают соляной кислотой, выделившуюся Мочевая кислота* кислоту очищают кристаллизацией калиевой соли (см. ниже; Браконо). Змеиные экскременты кипятят до прекращения выделения аммиака с раствором едкого кали (1 ч. КНО, 20 ч. Н 2 О) и в отфильтрованный раствор пропускают струю углекислоты; осаждается кислая калиевая соль Мочевая кислота* кислоты, которую промывают водой, растворяют в слабом едком кали и отфильтрованный раствор вливают горячим в слабую соляную кислоту (Бенш). Для добывания из гуано, которое представляет мочевокислый аммиак (у гусей, напр., 68% — 70% всего азота пищи выделяется в виде этой соли) в смеси с различными солями, его нагревают на водяной бане с 1 ч. серной кислоты, потом разбавляют водой (12—15 ч.), процеживают, растворяют в горячем, слабом едком кали, раствор осаждают соляной кислотой и осадок или нагревают для очищения с серной кислотой, или обрабатывают амальгамой натрия (Рохледер). Количественное определение Мочевая кислота* кислоты в моче см. ниже. Чистая Мочевая кислота* кислота кристаллизуется в бесцветных, блестящих ромбических пластинках (микроскопических), очень трудно растворимых в воде (1 ч. при +18,5°С в 10055 ч. воды; Беренд и Роозен); в холодной, концентрированной серной кислоте Мочевая кислота* кислота растворяется без изменения и из такого раствора может быть осаждена водой; в спирте и эфире она не растворима; безвкусна. Реакцией обладает слабокислой, но способна образовать два ряда солей: кислые и средние; из них наиболее замечательны: средняя натриевая соль: C5H2N4O3Na2 + H2 O, очень трудно растворимая в растворе едкого натра (Э. Фишер и Л. Ах), но не дурно в чистой воде (1 ч. в 65 ч.), переходя отчасти в кислую; кислая натриевая соль: C 5H3N4O3Na + 1/2H2 O, получающаяся при кипячении Мочевая кислота* кислоты с содой — кристаллический порошок, растворимый в 1100—1200 ч. воды при 15°С (находится в подагрических затвердеваньях), и кислая литиевая соль — C 5H3N4O3 Li, наиболее растворимая ( 1 ч. в 368 ч. воды при + 20°С) из кислых солей Мочевая кислота* кислоты (средней соли не существует по Шилингу; замечательно, что равные части Мочевая кислота* кисл. и углекислого лития дают — при 35—37°С прозрачный раствор в 90 ч. воды, почему углекислый литий предложен в медицине как средство для выведения Мочевая кислота* кислоты из организма при подагре). Эфиров Мочевая кислота* кислоты неизвестно, а при действии галоидгидринов спиртов (йодистого метила, йодистого этила) на соли (свинцовую, серебряную) Мочевая кислота* кислоты — образуются одно-, дву- и трехзамещенные Мочевая кислота* кислоты (Дрыгин, Гиль) [напр. моно- и диметилмочевые кислоты — C 5H3(CH3)N4O3 и C 5H2(CH3)2N4O3, представляющие продукты замещения имидного водорода спиртовыми радикалами, из которых обратно Мочевая кислота* кислота получена быть не может. Из реакций Мочевая кислота* кислоты лучше всего изучены реакции окисления, которые идут очень легко. Так, щелочные растворы Мочевая кислота* кислоты окисляются при стоянии даже кислородом воздуха, образуя уроксановую кислоту (см.) — С 5H8N4O6 (Штедлер, Штреккер, Медикус); при нагревании Мочевая кислота* кислота восстанавливает Феллингову жидкость (см.), причем оседает закись меди (Берлин, Шифф, Бабо; [надо иметь в виду при анализах мочи на сахар]); аммиачный раствор окиси серебра или раствор азотно-кислого серебра (см. Ляпис) в присутствии соды восстанавливаются ей на холоде (чувствительная реакция, так наз. реакция Шиффа на Мочевая кислота* кислоту). При нагревании с перекисью свинца и водой Мочевая кислота* кислота дает аллантоин — С 4H6N4O3 (диуреид глиоксалевой кислоты, см. Уреиды), мочевину (см.), угольную и щавелевую кислоты (Либих и Веллер). При действии марганцево-калиевой соли на холоде образуется (почти количественно) аллантоин и угольная кислота (Клаус, Беренд и Роозен, Э. Фишер и Л. Ах); при нагревании и здесь появляется мочевина и щавелевая кислота (Клаус). Крепкая азотная кислота на холоде дает алоксан (мезоксалилмочевину, см. Уреиды) — C 4H4N2O5, при нагревании — парабановую кислоту (см.) — С 3H2N2 О 3, а слабая — алоксантин — С 8H4N4O7 (см. Уреиды; Либих и Веллер); на последней реакции основана так называемая мурексидная проба на Мочевая кислота* кислоту, состоящая в том, что кристаллы Мочевая кислота* кислоты на часовом стекле обливают водой, прибавляют каплю азотной кислоты и выпаривают досуха; появляется ярко-красный остаток, который делается пурпуровым от аммиака и фиолетовым от едкого кали (см. Пурпуровая кислота). При пропускании хлора в воду, в которой взболтана Мочевая кислота* кислота, образуются: алоксантин, алоксан, парабановая и щавелевая кислоты (Либих и Вёллер). Йод, в тех же условиях, дает алоксан, йодистый водород и другие продукты (Вюрц). Все реакции окисления Мочевая кислота* кислоты можно подвести под три типа: 1) С 5 Н 4N4 О 3 + О + 2Н 2 О = С 5 Н 8N4O6 (уроксановая кислота) — сохраняется все количество углеродных и азотных атомов, бывших в частице Мочевая кислота*. кисл. 2) С 5 Н 4N4 О 3 + О + Н 2 О = CO 2 + C4H6N4O3 (аллантоин) — сохраняется число атомов азота, часть углерода выделяется в виде угольной кислоты и 3) 2С 5 Н 4N4 О 3 + О + 3Н 2 О = 2CH 4N2O (мочевина) + С 8 Н 6N6 О 8 (алоксантин) — часть углерода и азота выделяются в виде мочевины. Во всех трех случаях, как видно, кроме окисления происходит еще реакция гидратации, но в первых двух — она идет или в нейтральных, или в щелочных растворах; в третьем — в присутствии сильной кислоты или галоида, и очень может быть, что реакция имеет две фазы, причем сперва образуется диалуровая кислота (см. Уреиды) по уравнению: С 5 Н 4N4 О 3 + 2Н 2 О = С 4H4N2O4 + CH4N2 O (Мульдер). При нагревании до 170°С с соляной или йодисто-водородной кислотой в запаянной трубке Мочевая кислота* кислота распадается, образуя гликоколь (см.), угольную кисл. и аммиак С 5 Н 4 N4 О 3 + 5Н 2 О = C 2H5NO2 + 3CO2 + 3NH3 (Штреккер). Что касается строения Мочевая кислота* кислоты, то образование алантоина дает возможность рассматривать ее, как диуреид (см. Уреиды), а образование алоксана указывает на присутствие в ее частице кольцеобразного скелета . С другой стороны, Э. Фишер показал, что тетраметилмочевая кислота (см.) при распадении образует только метиламин не давая нисколько аммиака, а это заставляет принять в Мочевая кислота* кислоте 4 имидных группы. Принимая это во внимание, можно для Мочевая кислота* кислоты построить только две формулы: но первая из них должна быть отброшена, так как, благодаря работам того же Э. Фишера, известны три изомерных монометилмочевых кислоты ( α, β и γ) — С 5 Н 3 (CН 3)N4 О 3 [ α - монометилмочевая кислота С 6 Н 6N4 О 3 получена Гилем при действии йодистого метила на Мочевая кислота* кислый свинец. Призмы, плавящиеся выше 360°С с разложением; почти не растворима в холодной воде (но в 250 ч. кипящей) и спирте. Распадается при 170°С, под влиянием соляной кислоты, на угольную кислоту, аммиак, метиламин и гликоколь, а при окислении марганцово-калиевой солью дает метилалантоин и угольную кислоту. β - монометилмочевая кислота — С 6 Н 6N4 О 3 получена Э. Фишером при нагревании диэтоксихлорметилпурина (см. Пурин и его производные) с дымящейся соляной кислотой при 130°С: C 6H3ClN4(OC2H5)2 + 3Н 2 О = С 6 Н 6 N4O3 + 2С 2 Н 5 (ОН) + НCl, а также и при нагревании с соляной кислотой, при той же температуре, дихлороксиметилпурина: C6H4Cl2N4O + 2Н 2 О = С 6 Н 6 N4O3 + 2НCl. Мелкие кристаллы, трудно растворимые в кипящей воде (1 ч. в 2000 ч. воды). При действии хлорной воды дает алоксан и метилмочевину. При гидратации распадается, подобно α-изомеру, на гликоколь, аммиак, метиламин и углекислоту: C6H6N4O3 + 5Н 2 О = С 2 Н 5 NO2 + 2NH3 + NH2(CH3) + 3CO2. Аммиачная соль при кипячении с водой не теряет аммиака (отличие от α-изомера и способ отделения от α-монометилмочевой кислоты и диметилмочевой кислоты; в очень незначительных количествах β-монометилмочевая кислота образуется одновременно с α-монометилмочевой кислотой при получении ее по способу Гиля). γ-монометилмочевая кислота C 6H6N4O3 получена Э. Фишером (в условиях получения β-изомера) из трихлорметилпурина: C6H3N4Cl3 + 3Н 2 О = C 6H6N4O3 + 3НCl. Кристаллизуется при быстром. охлаждении водных растворов с 1 ч. кристаллизационной воды — C 6H6N4O3 + Н 2 О, которую она теряет при 140°С. Кислота, содержащая кристаллизационную воду, растворяется в 80 ч. кипящей воды. При действии хлора γ-монометилмочевая кислота дает алоксан и монометилмочевину, а при гидратации саркозин (см.), аммиак и углекислоту: C6H6N4O3 + 5Н 2 О = С 2 H4(CH3)NО 2 + 3NH3 + 3CO2. Вероятно, что та же самая γ - кислота получена Горбачевским при плавлении саркозина с мочевиной: C2H (CH3)NO2 + 3CO(NH2)2 = C6H6N4O3 + 2Н 2 О + 3NH 3 ], что заставляет допустить в частице Мочевая кислота* кислоты предсуществование трех неравноценных имидных остатков; остается, следовательно, только последняя формула, общепринятая теперь. A. И. Горбов. Δ. Мочевая кислота (открытие и количественное содержание в моче). Узнается Мочевая кислота* кисл. под микроскопом по характерной форме ее (фиг. 1 — 2) кристаллов, или же кристаллов кислой натриевой (фиг. 3) и кислой аммиачной (фиг. 4) солей. Фиг. 1. и 2. а — ромбические кристаллы, приближающиеся к форме точильного камня; б — розетка из кристаллов, имеющих форму точильного камня; в — бочкообразная форма; г — иглы и клинья; д — двойники; е — вязанки. На фиг. 2 осадок окрашен мочевым пигментом (в более или менее красный цвет). Фиг. 3. Мочевокислый натр 2C 5H3N4O3Na + H2O Фиг. 4. Мочевокислый аммоний C 5H3N4O3(NH4); а — микроскопические иглы: б — шаровые скопления, усаженные в виде лучей шипами (плод дурмана; см. Моча, фиг. 4 табл.). Если под микроскопом к кристаллам натриевой или аммиачной солей прибавить каплю соляной кислоты, то спустя 1/4—1/2 часа вместо них выделяются кристаллы мочевой кислоты (см. Моча, фиг. 11 табл.). По Мурексидной пробе (см. выше), реакции Шиффа, отношению к Феллинговой жидкости и к бензолу, содержащему тиофен. При реакции Шиффа смачивают пропускную бумагу, пропитанную ляписом (см.) каплей раствора Мочевая кислота* кисл. в соде; немедленно появляется темное пятно восстановленного серебра; при очень малом содержании Мочевая кислота* кислоты пятно может быть желтым; реакция очень чувствительная, но надо иметь в виду, что кроме Мочевая кислота* кислоты и некоторые другие вещества, содержащиеся в моче, могут действовать в присутствии щелочи восстановительно на AgNO 3. При действии на кипящую Феллингову жидкость Мочевая кислота* кисл. дает белый осадок мочевой кислой закиси меди (В. Мюллер; одновременно осаждаются такие же соединения — ксантина, гуанина и гипоксантина, если они присутствуют в моче; Дрексель [В присутствии КНО Мочевая кислота* кисл. растворяет окись меди, давая синий раствор, медленно осаждающий соль закиси Сu. Осадок С 5 Н 2N4 О 3 Сu 2 + Н 2 О легко образуется, если к щелочному раствору Мочевая кислота* кисл. прибавить Феллинговой жидкости и хлористо-водородного гидроксиламина (Бальке)]. Выпаренная с разбавленной азотной кислотой Мочевая кислота* кисл. при взбалтывании с бензолом, содержащим тиофен и серной кисл., дает синее окрашивание (Дениже). Точных методов количественного определения не существует; по-видимому, при всех способах одновременно с Мочевая кислота* кислотой определяются и содержащиеся в моче вещества группы ксантина; наиболее заслуживают внимания: способы Людвига (Залковского) и Гопкинса (измененный Фокера-Залковского); многих сторонников имеет способ Гайкрафта. При способе Людвига смешивают 20 куб. см аммиачного раствора AgNO 3 с 20 куб. см магнезиальной смеси, прибавляют NН 3 до полного растворения появляющегося осадка и прозрачную жидкость, при помешивании, вливают в 200 куб. см мочи: осадок оставляют стоять около часа, фильтруют, промывают (раза 3) аммиачной водой, переносят с фильтром в колбу и обрабатывают кипящим раствором 40 куб. см сернистой щелочи и 40 куб. см воды; Ag 2S отфильтровывают, промывают, фильтрат подкисляют слабой НCl, сгущают до объема нескольких (15) куб. см и выделившуюся Мочевая кислота* кислоту, в тигле Гуча, промывают немного водой, сушат, окончательно промывают CS 2, эфиром, снова сушат и взвешивают [Для аммиачного раствора серебра берут 26 г AgNO 3, растворяют в воде, прибавляют NH 3 до растворения Ag 2 O и доливают Н 2 О до 1 литра. Магнезиальная смесь готовится растворением 100 г крист. MgCl 26H2 O в смеси NH 3 и NH 4 Cl и разбавлением водой до 1 литра. Сернистую щелочь получают, растворяя 15 г КНО или 10 г NaHO (не содержащего NaNO 3) в 1 литре, насыщая 500 куб. см такого раствора H 2 S и смешивая с оставшейся половиной.]. По способу Гайкрафта, осаждают аммиачно-серебряную соль Мочевая кислота* кисл. в тех же условиях и теми же реактивами, как при способе Людвига, но затем ее не разлагают KHS, а промывают с помощью насоса в тигле Гуча аммиачной водой до полного удаления хлористых солей, обливают HNO 3 и в фильтрате титруют Ag по способу Фольгардта (см. Серебро). Белок из мочи надо предварительно удалить и концентрированную мочу разбавить водой (по Камереру до уд. в. 1,008 — 1,003) и подогреть. По Залковскому и Госседжу состав осадка серебряной соли непостоянен [Необходимо заметить, что осадок получается коллоидальный.] и ошибка может доходить благодаря этому до 60%. Для клинических целей способ, однако, признается годным (Герман, Камерер, Богомолов, Вальтер, Бафталовский, Марков). Способ Гопкинса основан на нерастворимости кислой аммиачной соли Мочевая кислота* кисл. в насыщенном растворе NH 4 Cl, а потому растворяют в 100 куб. см мочи 30 г мелко растертого чистого NH 4 Cl и оставляют стоять раствор, часто перемешивая его, часа 2; в этих условиях мочекислые соли других оснований нацело переходят в мочекислый аммоний, который и осаждается; осадок фильтруют и промывают 2 — 3 раза насыщенным раствором NH 4 Cl; затем соль смывают в стакан водой, разлагают слабой НCl и определяют количество Мочевая кислота* кислоты, для чего Гопкинс предпочитает титрование в присутствии H 2SO4 — 1/20 нормальным раствором KМnО 4 до появления розового окрашивания. От ксантина (и гуанина) Горбачевский предлагает отделять Мочевая кислота* кислоту посредством H 2SO4. Для этого Мочевая кислота* кислоту, содержащую указанные примеси, растворяют в платиновой чашке в концентрированной H 2SO4 (на 0,1 г — 2 куб. см) при слабом нагревании, раствор разбавляют 4 частями воды, тщательно мешают, пока не начнет оседать Мочевая кислота* кислота, и затем оставляют стоять 3 — 6 час.; выделившуюся Мочевая кислота* кислоту промывают сначала водой, подкисленной H 2SO4, затем чистой водой; осадок растворяют в щелочи, сильно подкисляют НCl, выпаривают до небольшого объема, собирают все в тигле Гуча, промывают водой и НCl, спиртом, эфиром и сушат при 110°С. Полученный вес должен быть исправлен на растворимость Мочевая кислота* кисл. в промывных жидкостях (считая 1 в. ч. на 16000 куб. см), и в случае примеси ксантина на 100 в. ч. последнего нужно еще прибавить 3,2 мг Мочевая кислота* кисл. (ср. Вульф). Количество Мочевая кислота* кисл. в нормальной моче человека в высшей степени изменчиво, находясь в зависимости, главным образом, от количества и качества пищи. При растительном питании оно может колебаться между 0,2 и 0,7 г (в сутки) и дойти до 2 г (за то же время) при исключительно мясной пище. В среднем считается, что отношение между Мочевая кислота* кисл. и мочевиной у взрослых = 1:45 [С 2-х летнего возраста и до наступления совершеннолетия ее выделяется (на единицу веса тела) более (Гертер и Смит).]. Как видно, эти количества превышают растворимость Мочевая кислота* кисл. в равной моче по объему чистой воды; это объясняется растворяющим влиянием на Мочевая кислота* кисл. кислой фосфорно-натриевой соли (NaH 2PO4 или Na 2HPO4), присутствующей в моче, а равно мочевины (Рюдель), образующей, по-видимому, даже химическое соединение с Мочевая кислота* кислотой; по крайней мере, соляная кислота из растворов Мочевая кислота* кисл., содержащих более 6% мочевины, осаждает кристаллы состава: C5H4N4O3 + CH4 N2O + H2 O (Рюдель) [Наблюдения Рюделя показывают, как необходимы качественные пробы на чистоту осадков, получаемых, напр., по способу Гайкрафта (см. выше).]. Патологически увеличенное образование Мочевая кислота* кисл., по-видимому, установлено при лихорадке и лейкемии; в последнем случае отношение между ней и мочевиной может равняться 1:11,8 (Бартельс, Ранке, Залковский, Флейшер, Пенцольдт и др.). А. И. Горбов. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|